COVID-19, znany również jako SARS-CoV-2, jest nowym, wyłaniającym się zoonotycznym wirusem koronowym rodziny SARS (zespół ciężkiego ostrego układu oddechowego) i MERS (zespół wschodniego układu oddechowego). COVID-19 powstał w Chinach i rozprzestrzenił na całym świecie, co doprowadziło do pandemii w 2020 r. Z jakiegoś powodu COVID-19 wykazuje znacznie wyższą śmiertelność u pacjentów w zaawansowanym wieku chronologicznym. To nasuwa pytanie, czy istnieje funkcjonalny związek między zakażeniem COVID-19 a procesem chronologicznego starzenia. Dla COVID-19 zaproponowano dwa receptory gospodarza. Jeden to CD26, a drugi to ACE-2 (enzym konwertujący angiotensynę 2). Co ciekawe, zarówno CD26, jak i układ angiotensyny wykazują związki ze starzeniem się. Podobnie, dwoma proponowanymi lekami do leczenia zakażenia COVID-19 są azytromycyna i kwercetyna, oba leki o znacznej aktywności senolitycznej. Związki związane z chlorochiną hamują również indukcję dobrze znanego markera starzenia, beta-galaktozydazy. Należy również wziąć pod uwagę inne leki przeciwstarzeniowe, takie jak rapamycyna i doksycyklina, ponieważ działają one jak inhibitory syntezy białek, blokując zarówno SASP, jak i replikację wirusa. Dlatego chcemy spekulować, że walka z chorobą COVID-19 powinna obejmować testowanie hipotezy, że senolityki i inne leki przeciwstarzeniowe mogą odgrywać znaczącą rolę w zapobieganiu przenoszenia wirusa, a także pomoc w jego leczeniu. W związku z tym proponujemy, aby nowe badania kliniczne były uzasadnione, ponieważ kilka leków senolitycznych i przeciwstarzeniowych to istniejące leki zatwierdzone przez FDA, o doskonałych profilach bezpieczeństwa, i byłyby łatwo dostępne w przypadku zmiany przeznaczenia leków. Ponieważ zarówno azytromycyna, jak i doksycyklina są powszechnie stosowanymi antybiotykami, które hamują replikację wirusa i produkcję IL-6, możemy rozważyć tę ogólną klasę antybiotyków, która funkcjonalnie hamuje syntezę białek komórkowych jako efekt uboczny, w leczeniu i zapobieganiu COVID-19 choroba.
Pierwsze retrospektywne badanie epidemii COVID-19 w Wuhan w Chinach, opublikowane w Lancet, było jednym z pierwszych badań klinicznych, w których zidentyfikowano starszy wiek jako istotny czynnik ryzyka śmiertelności wewnątrzszpitalnej, sugerując, że zaawansowany wiek chronologiczny może mieć znaczenie w wynikach klinicznych pacjentów [1].
Śmiertelność była również związana z innymi chorobami towarzyszącymi, zwykle uważanymi za choroby związane ze starzeniem się, takie jak cukrzyca lub choroba wieńcowa, a także krytyczny mediator zapalny fenotypu sekrecyjnego (SASP), a mianowicie IL-6 [ 1].
To specyficzne powiązanie śmiertelności z COVID-19 z zaawansowanym wiekiem chronologicznym zostało bezpośrednio potwierdzone przez CDC w populacji USA [2] i opublikowane w tygodniku Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) 18 marca w następujący sposób: „To pierwszy wstępny opis wyników wśród pacjentów z COVID-19 w Stanach Zjednoczonych wskazuje, że śmiertelność była najwyższa u osób w wieku ≥85, w zakresie od 10% do 27%, a następnie od 3% do 11% wśród osób w wieku 65–84 lat, 1% do 3% wśród osób w wieku 55–64 lat, <1% wśród osób w wieku 20–54 lat i brak ofiar śmiertelnych wśród osób w wieku ≤ 19 lat ”.
Jaki mógłby być mechanizm biologiczny, za pomocą którego wirus COVID-19 preferencyjnie atakuje pacjentów w zaawansowanym wieku chronologicznym?
Dla COVID-19 zaproponowano dwa receptory gospodarza. Jeden to CD26 [3], a drugi to ACE-2 (enzym konwertujący angiotensynę 2) [4]. Co ciekawe, zarówno CD26, jak i układ angiotensyny wykazują związki ze starzeniem się. Na przykład ACE-2 jest znanym inhibitorem proliferacji komórek, a układ angiotensyny jest regulowany w górę zarówno w przedwczesnym, jak i replikacyjnym starzeniu [5,6]. Co ciekawe, wiadomo, że CD26 jest markerem powierzchni komórek bonafidowych starzejących się komórek [7]. Podobnie miofibroblasty (które są uważane za komórki starzejące się i pro-fibrotyczne) również nadeksprymują CD26 i ACE-2 [8,9]. Komórki starzejące się wytwarzają duże ilości zapalnych cytokin w wyniku fenotypu sekrecyjnego związanego z wiekiem (SASP), w tym IL-6.
Co ciekawe, receptorem gospodarza dla MERS-CoV, wysoce spokrewnionego wirusa koronowego, jest CD26, znany również jako dipeptydylopeptydaza IV (DPP4) [10–12]. Dowody genetyczne, w tym badania funkcjonalne istniejące polimorfizmy ludzkie CD26 i humanizowane transgeniczne mysie modele zwierzęce CD26 wykazały bezpośrednio, że CD26 jest funkcjonalnym receptorem gospodarza dla MERS-CoV, który jest szczególnie wymagany do przyłączania się komórek gospodarza, wchodzenia, a zatem do produktywnych zakażeń komórek gospodarza, a także gatunków ograniczenia [10–12] Ponadto ostatnie badania strukturalne przewidują, że glikoproteiny kolczaste COVID-19 również bezpośrednio oddziałują z komórką CD26 komórki gospodarza [3].
Tak więc, jedna hipoteza jest taka, że wirus COVID-19 znacznie zwiększa śmiertelność u pacjentów w zaawansowanym wieku chronologicznym, ponieważ pacjenci ci mają zwiększoną liczbę starzejących się komórek płuc, które są celem gospodarza infekcji wirusowej COVID-19. Co ciekawe, starzejące się komórki wykazują również zwiększoną skłonność do wzmożonej syntezy białek, co jest wymagane do wytworzenia zapalnych mediatorów SASP, co uczyniłoby starzejące się komórki idealnym celem gospodarza do wydajnej replikacji wirusa.
Dlatego można byłoby przewidzieć, że leki senolityczne mogą mieć korzystny wpływ na leczenie i / lub zapobieganie chorobie COVID-19. Czy istnieją dowody na poparcie tej atrakcyjnej hipotezy?
Niedawno przeprowadzono badanie kliniczne z udziałem hospitalizowanych pacjentów z COVID-19, w którym oceniono produkcję wirusa COVID-19 w odpowiedzi na leczenie dwoma lekami zatwierdzonymi przez FDA, a mianowicie hydroksychlorochiną (Plaquenil) i azytromycyną (Z-PAC) [13] . Sama hydroksychlorochina, w standardowych dawkach, była zaskakująco skuteczna w zmniejszaniu wytwarzania wirusa COVID-19. Jednak połączenie hydroksy-chlorochiny i azytromycyny okazało się jeszcze bardziej skuteczne. Mechanizm (y), dzięki którym ta kombinacja leków zatrzymuje wytwarzanie wirusa COVID-19, pozostaje nieznany.
Jaki jest znany związek między hydroksychlorochiną, azytromycyną i starzeniem się?
Chlorochina i jej pochodne, takie jak hydroksychlorochina, alkalizują pH w lizosomach, które gromadzą się w dużych ilościach w starzejących się komórkach. Ta indukowana chlorochiną alkalizacja funkcjonalnie zapobiega indukcji i akumulacji jednego z najbardziej rozpoznawalnych markerów starzenia się, znanego jako beta-galaktozydaza (Beta-Gal), enzym lizosomalny [14]. Hydroksychlorochina jest również stosowana klinicznie w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych, takich jak zespół Sjögrena, i skutecznie obniża poziom śliny i surowicy w IL-6, kluczowym składniku SASP [15].
Azytromycyna ma również kluczowy związek ze starzeniem się [16]. Ostatnie badania wykazały, że azytromycyna i blisko spokrewniony z nią lek Roxithromycin działają zarówno jako leki senolityczne, które mogą celować i selektywnie usuwać starzejące się komórki z wydajnością prawie 97% [16]. Co ciekawe, u pacjentów z mukowiscydozą wiadomo, że azytromycyna działa antyfibrotycznie, co znacznie wydłuża ich żywotność, poprzez celowanie w komórki miofibroblastów (omówione w Ref [16]). Pacjenci z mukowiscydozą zwykle umierają z powodu zapalenia płuc i zwłóknienia, co powoduje sztywnienie płuc i niezdolność do oddychania. Zwłóknienie jest również znane jako zjawisko związane z wiekiem, związane ze zwiększoną liczbą miofibroblastów (starzejących się komórek), które wzrasta wraz z wiekiem chronologicznym. Azytromycyna funkcjonuje jako lek przeciwzapalny i zmniejsza mediatory SASP, takie jak IL-1beta i IL-6 [17,18]. Może to być spowodowane wysoką aktywnością senolityczną azytromycyny i / lub hamowaniem syntezy białek.
Co ciekawe, azytromycyna hamuje także replikację innych wirusów, takich jak Zika i Ebola [19–21]. Jeśli ta aktywność hamująca odzwierciedla zdolność azytromycyny do hamowania syntezy białek, należy również wziąć pod uwagę inne inhibitory syntezy białek, takie jak rapamycyna (rysunek uzupełniający 1).
Zgodnie z tą hipotezą wykazano, że rapamycyna silnie hamuje replikację HIV-1 [22]. Ponadto rapamycyna wykazuje kluczowe właściwości przeciwstarzeniowe i zapobiega pojawieniu się starzenia [23–25].
Podobnie, doksycyklina hamuje syntezę białek komórek ssaków jako niepożądany efekt uboczny [26], skutecznie blokuje replikację wirusa dengi [27], zmniejsza poziom IL-6 w surowicy podczas infekcji wirusowej [28] i zachowuje się jak lek przeciwstarzeniowy [ 29]. Dlatego doksycyklina może zapewnić inną niedrogą, ale bardzo atrakcyjną opcję leczenia lub zapobiegania zakażeniu COVID-19.
Wreszcie, ostatnie badanie, wykorzystujące superkomputerowe dokowanie leków silico do wirusowego białka kolca COVID-19, zidentyfikowało kwercetynę jako potencjalnego partnera wiążącego, w celu zmniejszenia interakcji wirus-gospodarz z ACE-2 [30]. Kwercetyna została również zidentyfikowana jako suplement diety o właściwościach senolitycznych [31].
Dlatego proponujemy, aby związek kliniczny między zaawansowanym wiekiem chronologicznym a śmiertelnością COVID-19 mógł sugerować stosowanie leków senolitycznych lub przeciwstarzeniowych w zapobieganiu chorobom COVID-19 (ryc. 1). Oczywiście konieczne będą próby kliniczne, aby przetestować tę atrakcyjną, ale spekulacyjną hipotezę eksperymentalnie.
.....
Komentarze