Być może słyszeliście już nazwę preparatu Tamiflu lub jego substancji aktywnej oseltamivir w kontekscie wirusa grypy. Dzis w prasie przeczytałem, że Polska dysponuje zapasami leku dla 20% ludności. Mam nadzieję, że pani Kopacz nie kłamie. Choć przed 4 laty, gdy wybuchła ptasia grypa w Azji, władze panicznie szukały gdzie się da, bo było go, jak podawały media, bardzo mało. Firma Roche producent Tamiflu twierdziła wtedy, że nie może pokryć zapotrzebowania przerażonego świata na ten lek z powodu braku surowca.
W międzyczasie Roche udzieliła licencji innym firmom na produkcje oseltamiviru lub półproduktów. Jednak nadal brak surowca był (jest?) problemem. Syntezę oseltamiviru rozpoczyna się od kwasu szikimowego. Jest to substancja syntetyzowana przez mikroorganizmy i rośliny i jest punktem wyjściowym do biosyntezy aminokwasów aromatycznych (fenyloalanina, tyrozyna, tryptofan) oraz ich pochodnych np. ligniny, alkaloidy itd. Szikimian po raz pierwszy wyizolowano z anyzu gwiaździstego i stąd pochodzi nazwa tej substancji. Po japońsku "szikimi" to właśnie kwiat anyżu gwiaździstego (4). Różne źródła podają różne wartości zawartości szikimianu w tej roślinie, ale mieszczą się w przedziale 3-10% masy. To dostępność produkowanego w Chinach i Wietnamie anyżu gwiaździstego i izolowanego zeń szikimianu wg. Roche ogranicza zdolność produkcyjną firmy.
Ponieważ kwas szikimowy jest jednym z niezbędnych substratów także inne organizmy można wykorzystać jako źródło substancji dla przemysłu farmaceutycznego. Jednak jak dotąd anyż jest jej największym producentem. Chyba najlepszym rozwiązaniem na przyszłość będzie pokrycie zapotrzebowania przez produkcję szikimianu w mikroorganizmach w bioreaktorach. Roche już wykorzystuje genetycznie zmodyfikowane bakterie E. coli by produkować kwas szikimowy. W 2006 roku była to 1/3 zapotrzebowania firmy na tę substancję (3). Niech to będzie argument za tym, że trzeba inwestować w biotechnologię i doskonalenie metod produkcji potrzebnych w przemyśle substancji organicznych.
W chemii organicznej nie ma jednak utartych i jedynie słusznych dróg syntezy substancji. W 2006 opublikowano metodę syntezy oseltamiviru (1), która zaczynała się od reakcji Dielsa-Aldera, w której aromatyczny pierścień powstaje z butadienu i estru kwasu akrylowego. Zarówno butadien i kwas akrylowy są powszchnie dostępnymi surowcami w przemyśle chemicznym. Problemem jest jednak wydajność tej syntezy. Autorzy metody nie opatentowali jej czyniąc ją ogónie dostępną.
W 2008 ukazała się publikacja (2), w której autorzy opisali metodę syntezy oseltamiviru, która zaczynała się od otwarcia laktonu pochodnej kwasu benzoesowego. W bierzącym roku opublikowano kolejną metodę syntezy tego leku w niższej temperaturze niż inne, ale substratem dla tej syntezy jest kwas szikimowy.(5)
Jak widać jest wiele dróg by wyprodukować oseltamivir, także w sposób niezależny od ograniczonej dostępności ekstachowanego z anyżu gwiaździstego kwasu szikimowego. Patent na ten lek obejmuje jego stosowanie przeciw grypie, więc póki co jesteśmy zdani na firmę Roche i jej licencjonowanych podproducentów.
literatura:
- Ying-Yeung Yeung et al., JACS 2006
- Trost et al., Angew. Chem. 2008
- Enserink, Science 2006
- wiki/oseltamivir
- Liang-Deng et al., J. Org. Chem 2009
